Quais enzimas envolvidas no processo de digestão de proteínas e aminoácidos?

Visão Geral da Digestão e Absorção

• A digestão e a absorção são processos complexos que começam na boca, mas ocorrem principalmente no estômago e no intestino delgado.
• Hidratos de carbono:
  • Têm de ser decompostos em monossacarídeos para serem absorvidos
  • Principais enzimas digestivas:
    • Amilase
    • Enzimas da bordadura em escova
  • Absorvido por:
    • Lado apical: transportador ligado a sódio-glicose (SGLT) 1, transportador de glicose (GLUT) 5
    • Lado basolateral: GLUT2
• Proteínas:
  • Decompostas em peptídeos e aminoácidos individuais (AAs)
  • Principais enzimas digestivas:
    • Pepsina
    • Tripsina
    • Quimotripsina
    • Carboxipeptidase
    • Elastase
  • Absorvidas por cotransportadores especializados
• Lípidos:
  • Decompostos nos seus constituintes (por exemplo, triacilglicerídeos (TAGs) → glicerol + ácidos gordos livres)
  • Principais enzimas digestivas:
    • Lipases
    • Colesterol esterase
    • Fosfolipase A2
  • Os lípidos são reagrupados nos enterócitos antes de serem liberados no espaço intersticial.
  • Absorvidos para a circulação linfática
• A absorção de vitaminas e sais minerais varia e depende do nutriente.

Visão geral da digestão e absorção de macromoléculas
AA: aminoácido

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Digestão e Absorção de Hidratos de Carbono

Digestão

• Digeridos principalmente por amilases e enzimas da bordadura em escova
• Só podem ser absorvidos como monossacarídeos
• As enzimas hidrolisam grandes moléculas de amido em monossacarídeos.

Amilases:

• Clivagem de ligações α-1,4-glicosídicas entre as moléculas de açúcar
• Criação de cadeias de polissacarídeos cada vez menores até que a maioria das ligações α-1,4-glicosídicas esteja clivada, deixando:
  • Monossacarídeos: moléculas individuais de açúcar
  • Dissacarídeos: amidos com 2 moléculas de açúcar
  • Oligossacarídeos: amidos com 3 a 10 moléculas de açúcar
  • Amidos indigestíveis: açúcares unidos por outros tipos de ligações
• Ativas com pH mais elevado:
  • Ativas na boca e intestino delgado
  • Inativadas no estômago
• Tipos e localização da amilase:
  • Amilase salivar: secretada na boca, pelas glândulas salivares
  • Amilase pancreática: secretada no duodeno, pelo pâncreas exócrino

A amilopectina é parcialmente digerida pela amilase. As moléculas de amilopectina são cadeias de glicose, unidas por ligações α-1,4-glicosídicas (criação de uma cadeia linear de moléculas de glicose) e ligações α-1,6-glicosídicas (criação de um ramo da cadeia linear). A amilase quebra as ligações α-1,4-glicosídicas.

Enzimas da bordadura em escova:

As enzimas da bordadura em escova são proteínas ligadas à membrana na superfície luminal dos enterócitos no intestino delgado. Existem 4 principais enzimas da bordadura em escova envolvidas na digestão de hidratos de carbono.

• Isomaltase: cliva as ligações α-1,6-glicosídicas
• Maltase:
  • Hidrolisa maltose → glicose + glicose
  • Hidrolisa maltotriose → glicose + glicose + glicose
• Lactase: hidrolisa lactose → glicose + galactose
• Sucrase:
  • Hidrolisa sacarose → glicose + frutose
  • Hidrolisa outros pequenos oligossacarídeos

A isomaltase quebra as ligações α-1,6-glicosídicas presentes na amilopectina. As ligações α-1,6-glicosídicas criam ramificações das “cadeias simples” da glicose, unindo o 1º carbono numa cadeia (estrutura do anel superior) ao 6º carbono de outra cadeia (estrutura inferior de 2 anéis). A isomaltase hidrolisa estas ligações.

Hidrólise do dissacarídeo lactose pela lactase nos monossacarídeos constituintes, galactose e glicose. Tanto a glicose quanto a galactose podem ser absorvidas pelos enterócitos (juntamente com 2 átomos de Na + movendo-se a favor do seu gradiente de concentração) através do cotransportador sódio-glicose-linked (SGLT) 1.

Absorção

Os hidratos de carbono são absorvidos como monossacarídeos pelos enterócitos no intestino delgado e transportados via sangue para a circulação portal. Os hidratos de carbono que não conseguem ser decompostos em monossacarídeos não são absorvidos (por exemplo, fibras).

Os monossacarídeos são:

• Transferidos para os enterócitos por um conjunto de proteínas de transporte na membrana apical:
  • SGLT1:
    • Presente no intestino delgado
    • Transporta 2 Na + , 1 glicose ou galactose e água
    • Usa o gradiente químico de Na + gerado pela bomba Na + /K + ATPase na membrana basolateral (mantém a concentração intracelular de Na + baixa)
    • Leva ao transporte ativo secundário
  • GLUT5: transporta frutose para dentro da célula a favor do seu gradiente de concentração via difusão facilitada
• Transferidos para o espaço intersticial por uma proteína de transporte diferente, localizada na membrana basolateral:
  • GLUT2:
    • Pode mover todos os 3 monossacarídeos primários: glicose, galactose e frutose
    • Funciona por difusão facilitada
• Absorvido nos capilares a partir do espaço intersticial
• Os capilares drenam para as veias → veia porta → fígado para o metabolismo

Absorção de monossacarídeos através dos enterócitos
SGLT: transportador ligado a sódio-glicose
GLUT: transportador de glicose

Digestão e Absorção de Proteínas

Digestão

• A digestão de proteínas ocorre principalmente no estômago e no duodeno.
• Lembre-se: as ligações peptídicas unem o terminal amino do aminoácido (AA) ao terminal carboxi do próximo AA.
• A digestão de proteínas ocorre através da hidrólise enzimática das ligações peptídicas, quebrando as proteínas em:
  • Peptídeos pequenos compostos por cadeias curtas de AA
  • AAs individuais
• As enzimas envolvidas:
  • São secretadas pelo estômago e pâncreas (ver tabela)
  • Estão acopladas à bordadura em escova dos enterócitos:
    • As aminopeptidases quebram os pequenos peptídeos da sua extremidade amino (ou seja, o N-terminal).
    • Dipeptidases quebram as ligações peptídicas entre 2 AAs → 2 AAs simples

Tabela: Enzimas secretadas envolvidas na digestão de proteínas

Absorção

• A absorção ocorre no intestino delgado.
• Apenas os AAs, dipeptídeos e tripeptídeos podem ser absorvidos através da membrana apical para os enterócitos.
• Apenas os AAs individuais podem ser absorvidos através da membrana basolateral para o espaço intersticial.
• AA individuais:
  • Absorvidos nos enterócitos através da membrana apical através de cotransportadores Na + /AA especializados:
    • Usa o gradiente de Na + criado pela bomba Na + /K + ATPase na membrana basolateral
    • [Na +] é elevada no lúmen, mas baixa nos enterócitos → O Na + move-se de acordo com o seu gradiente de concentração para dentro da célula, transportando um AA com ele
  • Absorvido através da membrana basolateral por transportadores especializados (diferentes tipos de transportadores para diferentes tipos de AAs)
• Dipeptídeos e tripeptídeos:
  • Absorvidos pelos enterócitos através da membrana apical por cotransportadores H + /PepT especializados
  • Usam o gradiente de H + criado pelo permutador de H + /Na + na membrana apical (que bombeia 1 H + para o lúmen e traz 1 Na + para os enterócitos)
  • Os peptídeos são decompostos em AAs individuais por peptidases no interior dos enterócitos.
  • Absorvidos através da membrana basolateral da mesma maneira que os AAs
• Uma vez no espaço intersticial, os AAs são absorvidos para a circulação venosa → transportados através da circulação portal para o fígado

Proteínas transportadoras nas membranas dos enterócitos envolvidas na absorção de proteínas:
A Na + /K + ATPase na membrana basolateral gera um gradiente de concentração de Na + no interior da célula. Um permutador de Na + /H + (NHE, pela sigla em inglês) na membrana apical também gera um gradiente de conentração de H +. Os aminoácidos individuais (AAs; bolas verdes) são absorvidos através do cotransportador Na + /AA, onde o Na + move-se a favor do seu gradiente de concentração através da membrana apical para os enterócitos, trazendo o AA com ele (apesar de se mover contra o gradiente químico de AA). Os pequenos peptídeos são absorvidos através do cotransportador H+ /PepT com H + a mover-se a favor do seu gradiente de concentração para dentro da célula, trazendo os pequenos peptídeos com ele. Os peptídeos são decompostos em AAs individuais por peptidases no interior dos enterócitos. Todos os AAs são então absorvidos por transportadores especializados na membrana basolateral. Imagem por Lecturio.

Digestão e Absorção de Gorduras

Digestão

Existem 3 tipos principais de gorduras, que são digeridas e absorvidas: triglicerídeos (triacilglicerois ou TAGs), fosfolípidos e ésteres de colesterol. Todos os 3 tipos contêm ligações éster (R 1 ‒(C=O)‒O ‒R 2 ) que são quebradas durante a digestão.

TAGs:

• Estrutura:
  • Cadeia de glicerol: cadeia de 3 carbonos com cada carbono ligado a um grupo álcool
  • Ácidos gordos: cadeia de hidrocarboneto com um grupo carboxila em 1 extremidade
  • Cada carbono no esqueleto do glicerol está ligado à extremidade carboxi de uma cadeia de ácido gordo por uma ligação éster.
• As ligações éster são hidrolisadas por lipases:
  • Lipase lingual (das glândulas salivares)
  • Lipase gástrica (das células principais)
  • Lipase pancreática (do pâncreas exócrino, a mais importante)

A lipase catalisa a hidrólise das ligações éster, resultando em 2 ácidos gordos livres e um monoglicerídeo. As bolas vermelhas representam moléculas de oxigénio.

Fosfolípidos:

• Estrutura semelhante aos TAGs, mas o esqueleto do glicerol contém um grupo fosfato
• O grupo fosfato confere uma maior polaridade.
• As ligações éster são hidrolisadas pela fosfolipase A 2 .

A fosfolipase A2 (PLA2) hidrolisa a ligação entre o 2º ácido gordo de um fosfolípido e a cadeia principal de glicerol, resultando num lisofosfolípido e um ácido gordo livre.

Ésteres de colesterol:

• Colesterol ligado a um ácido gordo por uma ligação éster
• As ligações éster são hidrolisadas pela hidrolase do éster de colesterol .

A hidrolase de éster de colesterol catalisa a hidrólise de ésteres de colesterol em colesterol e um ácido gordo.

Tabela: Lípidos e respetivas enzimas digestivas

Substâncias necessárias para a atividade da lipase/digestão de lípidos:

• Bílis:
  • Emulsificante produzido pelo fígado e armazenado e secretado pela vesícula biliar
  • Contém lecitina (um fosfolípido) e sais biliares
  • Forma gotículas de gordura menores, fornecendo às lipases hidrossolúveis mais área de superfície para digerir os lípidos
• Colipase: ajuda as lipases a ligarem-se (e digerirem) as gotículas de gordura emulsificadas

Micelas:

À medida que os lípidos são quebrados, eles (junto com os componentes da bile) se organizam em estruturas chamadas micelas:

• Pequenas gotas esféricas:
  • A porção interior é lipofílica.
  • A parte externa é hidrofílica.
  • Rodeado por fosfolípidos da bílis
• Contém todos os componentes lipossolúveis a serem absorvidos:
  • Ácidos gordos livres
  • Monoacilglicerídeos
  • Colesterol
  • Fosfolípidos
  • Vitaminas lipossolúveis: A, D, E e K
• As micelas transportam os componentes lipídicos para as paredes dos enterócitos para absorção.

Absorção

Embora a maior parte da absorção ocorra no intestino delgado, alguma absorção pode começar no estômago.

Ácidos gordos de cadeia longa (LCFAs, pela sigla inglês):

• As micelas mistas acoplam os LCFAs e trazem-nos para a bordadura do enterócito.
• A mudança de pH perto da bordadura em escova abre as micelas.
• Os componentes lipídicos (por exemplo, ácidos gordos e monoglicerídeos) atravessam a membrana para entrar no citoplasma dos enterócitos.
• Os componentes lipídicos são:
  • Lipossolúveis → podem atravessar a membrana fosfolipídica sem moléculas de transporte especializadas
  • Ressintetizados via esterificação no ER
  • Reacoplados como quilomicrons no aparelho de Golgi
• Quilomicrons saem dos enterócitos no seu lado basolateral → entram na circulação linfática

Ácidos gordos de cadeia curta (SCFAs , pela sigla inglês) e ácidos gordos de cadeia média (MCFAs, pela sigla inglês ):

• No intestino delgado:
  • Os SCFAs e MCFAs viajam pelos enterócitos sem assistência.
  • Os SCFAs e MCFAs são absorvidos na circulação venosa → veia porta hepática → fígado
• No intestino grosso, os SCFAs usam o transportador de monocarboxilato de sódio (SMCT) 1:
  • Cotransportador Na + /SCFA
  • Usa o gradiente de Na + gerado pela bomba basolateral Na + /K +
  • A bomba também auxilia na absorção de água no intestino grosso.

Digestão e Absorção de Micronutrientes

Absorção de cálcio (Ca2+ )

• O Ca2+ é absorvido através da membrana apical via transportadores de Ca2+ (principalmente TRPV6).
• Calbindina: uma proteína intracelular de ligação ao Ca2+ que se liga imediatamente a todo o Ca2+ absorvido e o transporta para a membrana basolateral
  • Objetivo:
    • O Ca2+ livre poderia atuar como uma molécula sinalizadora intracelular.
    • Altos níveis de Ca2+ livre podem ser tóxicos.
  • O nível de calbindina na célula determina quanto Ca2+ pode ser absorvido.
• O Ca2+ é absorvido através da membrana basolateral por:
  • Ca2+ ATPase
  • Permutador Ca2+ /Na+
• Nota: Uma pequena quantidade de Ca2+ também pode ser absorvida paracelularmente.
• Regulação:
  • A produção do transportador de Ca2+ apical é induzida por:
    • Vitamina D
    • Estrogénios
  • A síntese de calbindina é induzida pela vitamina D.

Diagrama esquemático representando a absorção de cálcio (Ca 2+ ):
O cálcio é absorvido através da membrana apical por uma proteína especializada no transporte de Ca 2+ e então imediatamente ligado a uma proteína de ligação ao Ca 2+ chamada calbindina.
A calbindina transporta Ca 2+ para a membrana basolateral onde é absorvida pela Ca 2+ ATPase e/ou um permutador de Ca 2+ /Na + .

Absorção de ferro

• Absorvido principalmente no duodeno
• O Fe 3+ (a forma primária de ferro encontrada nos alimentos) deve ser reduzido a Fe 2+ para absorção via citocromo B duodenal (DcytB) localizado na bordadura em escova dos enterócitos.
• Absorção através da membrana apical:
  • DMT (transportador de metal divalente) 1: um cotransportador Fe 2+ /H + especializado que absorve a maior parte do ferro não-heme
  • Dentro das moléculas de heme (por exemplo, da carne)
• Dentro da célula:
  • Mobilferrina: uma proteína de ligação ao ferro que se liga ao Fe 2+ e o transporta através do enterócito para a membrana basolateral
  • Heme oxigenase: liberta Fe 2+ do heme → Fe 2+ é ligado e transportado pela mobilferrina
• Libertação através da membrana basolateral:
  • Ferroportina 1 : uma proteína de transporte ligada à membrana que liberta Fe 2+ no espaço intersticial
  • Hefestina:
    • Uma ferroxidase ligada à membrana dependente de cobre
    • Oxida Fe 2+ em Fe 3+ , necessário para que o ferro se mova para os capilares e se ligue à transferrina (proteína de transporte de ferro do plasma)
• Regulação:
  • Hepcidina:
    • Inativa a ferroportina 1 (o principal resultado regulatório negativo da absorção intestinal de ferro)
    • Relevância clínica: Mutação/deficiência de hepcidina resulta em hemocromatose hereditária.
  • Fator induzível por hipóxia (HIF)-2α induz a síntese de DMT1 e DcytB → ↑ absorção
  • Hipóxia e anemia → ↑ absorção de ferro via:
    • ↓ Hepcidina → ↑ atividade da ferroportina 1
    • ↑ HIF-2α
  • O ácido ascórbico (vitamina C) aumenta a absorção.
  • Fosfatos (presentes em chás, farelo) inibem a absorção.

Diagrama esquemático que descreve a absorção de ferro

Digestão e absorção de outros micronutrientes

Vitaminas lipossolúveis:

• A, D, E e K
• Absorvidas com lípidos → acoplados em micelas
• Absorvidas através da membrana apical → reacoplados em quilomicrons
• Quilomicrons → libertados no líquido intersticial → absorvidos na circulação linfática

Vitaminas hidrossolúveis:

• Inclui todas as vitaminas B e vitamina C
• Absorvidas principalmente no intestino delgado:
  • Por transporte ativo:
    • Vitamina C
    • Tiamina (B1)
    • Ácido pantotênico (B5)
    • Folato (B9)
    • Cobalamina (B12)
  • Via transporte passivo e/ou difusão facilitada:
    • Riboflavina (B2)
    • Niacina (B3)
    • Piridoxina (B6)
• Absorção de B12:
  • A vitamina B12 está ligada às proteínas dos alimentos.
  • No estômago:
    • O ácido e a pepsina libertam vitamina B12 das proteínas alimentares.
    • A vitamina B12 liga-se à haptocorrina.
    • As células parietais libertam fator intrínseco (FI).
  • No duodeno:
    • As proteases pancreáticas removem a haptocorrina da B12.
    • B12 liga-se ao FI.
  • O complexo B12-FI é absorvido por endocitose mediada por recetor no íleo terminal.
  • A vitamina B12 é secretada no sangue por transporte ativo, onde se liga à transcobalamina.
• Relevância clínica:
  • ↓ Vitamina C → escorbuto
  • ↓ Vitamina B1 → beribéri; Síndrome de Wernicke-Korsakoff
  • ↓ Vitamina B3 → pelagra
  • ↓ Folato e/ou vitamina B12 → anemia megaloblástica
  • ↓ Folato no início da gravidez → defeitos do tubo neural em bebês
  • Bypass gástrico → pode remover a maioria das células parietais → ↓ FI → ↓ absorção de vitamina B12
  • Remoção cirúrgica do íleo terminal → ↓ absorção de vitamina B12

Processo de absorção de CBL (vitamina B12):
A CBL dietética está fortemente ligada a proteínas. No estômago, o ácido e a pepsina libertam a CBL dessas proteínas da dieta. A cobalamina é ligada pela haptocorrina; e separadamente, as células parietais libertam fator intrínseco (FI).

Processo de absorção de CBL (vitamina B12):
No duodeno, as proteases pancreáticas degradam a haptocorrina e a CBL fica livre para se ligar ao fator intrínseco (FI).

Processo de absorção de CBL (vitamina B12):
O complexo CBL-FI é absorvido por endocitose no íleo terminal.

Relevância Clínica da Má Absorção e Má Digestão

A má absorção envolve muitos distúrbios nos quais o intestino não consegue absorver nutrientes, incluindo água e/ou eletrólitos da dieta. A má digestão é um termo intimamente relacionado, sendo a incapacidade do intestino de quebrar grandes moléculas de alimentos nos seus constituintes menores. A má digestão pode afetar macronutrientes (gorduras, proteínas e hidratos de carbono), micronutrientes (vitaminas, minerais) ou ambos. A má absorção e má digestão apresentam-se com perda de peso, diarreia, fraqueza e fadiga.

• Etiologias da má digestão:
  • Meio e flora anormal devido a:
    • Supercrescimento bacteriano do intestino delgado
    • Síndrome de Zollinger-Ellison (hipersecreção de ácido gástrico resultando em pH baixo)
  • Motilidade anormal devido a:
    • Gastroparesia diabética
    • Esclerose sistémica
    • Disfunção da tiróide
  • Obstrução biliar e/ou colestase
  • Deficiência de sais biliares devido a:
    • Cirrose hepática
    • Cirrose biliar primária
  • Doenças pancreáticas:
    • Insuficiência pancreática exócrina
    • Fibrose quística
    • Pancreatite crónica
    • Cancro do pâncreas
  • Deficiências de dissacaridases:
    • Deficiência de lactase (resultando em intolerância à lactose)
    • Deficiência de sacarase
• Etiologias da má absorção:
  • Epitélio anormal de forma aguda:
    • Infeções intestinais agudas, como giardíase
    • Ingestão de álcool
  • Epitélio cronicamente anormal:
    • Doença celíaca
    • Doença inflamatória intestinal (DII): doença de Crohn e colite ulcerosa
    • Isquemia intestinal
    • Enterite por radiação
    • Doença de Whipple
  • Doença infiltrativa: pode afetar tanto a motilidade quanto a capacidade de absorção
    • Linfoma
    • Sarcoidose
    • Amiloidose
    • Esclerose sistémica

• Má absorção de hidratos de carbono:
  • Mais frequentemente devido à deficiência de dissacaridases (por exemplo, lactase)
  • As bactérias do cólon fermentam hidratos de carbono não absorvidos em gases e ácidos gordos.
  • Provoca flatulência, sensação de enfartamento e diarreia
• Má absorção de proteínas: A deficiência pode resultar em atrofia muscular e edema.
• Má absorção de lípidos:
  • A deficiência de lipases impede a degradação eficaz das gorduras.
  • Mais frequentemente devido à insuficiência pancreática
  • Resulta em:
    • Esteatorreia
    • Deficiências de vitaminas lipossolúveis
    • Diarreia (estimulação da secreção de água no cólon por sais biliares não absorvidos)

Referências

1. Boland, M. (2016). Human digestion–a processing perspective. J Sci Food Agric. 96(7), 2275-2283. doi: 10.1002/jsfa.7601. Epub 2016 Feb 5. PMID: 26711173.
2. Cheng, L.K., O’Grady, G., Du, P., Egbuji, J.U., Windsor, J.A., Pullan, A.J. (2010). Gastrointestinal system. Wiley Interdiscip Rev Syst Biol Med. 2(1), 65-79. doi:10.1002/wsbm.19
3. Konturek, P.C., Brzozowski, T., Konturek, S.J. (2011). Stress and the gut: pathophysiology, clinical consequences, diagnostic approach and treatment options. J Physiol Pharmacol. 62(6), 591-599. PMID: 22314561.
4. Kusano, M., Hosaka, H., Kawada, A., Kuribayashi, S., Shimoyama, Y., Zai, H., Kawamura, O., Yamada, M. (2014). Gastrointestinal motility and functional gastrointestinal diseases. Curr Pharm Des. 20(16), 2775-2782. doi: 10.2174/13816128113199990572. PMID: 23886379.
5. Auerbach, M. (2021). Causes and diagnosis of iron deficiency and iron deficiency anemia in adults. UpToDate. Retrieved Dec 6, 2021 from https://www.uptodate.com/contents/causes-and-diagnosis-of-iron-deficiency-and-iron-deficiency-anemia-in-adults 
6. Camaschella, C. (2021). Regulation of iron balance. UpToDate. Retrieved Dec 6, 2021 from https://www.uptodate.com/contents/regulation-of-iron-balance

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