O que caracteriza a síndrome de Patau?

Descrição Geral

Definição

A trissomia 13 ou síndrome de Patau é definida pela presença de 3 cópias do cromossoma 13.

Epidemiologia

• 3.ª trissomia autossómica mais comum
• 1 em cada 10.000 nados-vivos
• Mais frequente no sexo feminino do que no sexo masculino
• O risco aumenta com a idade materna
• 60% dos fetos terão aborto espontâneo no 2.º trimestre.

Etiologia

• Trissomia 13: presença de 3 cópias do 13.º cromossoma
• Existem 2 tipos de trissomia 13:
  • Trissomia 13 “verdadeira”: presença de 47 cromossomas em cada célula devido a um cromossoma 13 extra
  • Trissomia 13: presença de 46 cromossomas em algumas células e 47 cromossomas noutras (com um cromossomo 13° a mais)
  • A trissomia 13 a partir da translocação desequilibrada Robertsoniana resulta em 2 cópias do cromossoma 13 e uma cópia extra de um segmento (ou seja, braço longo) do cromossoma 13 devido à translocação.

Mnemónica

“Aos 13 anos entras na Puberdade”: P como no síndrome de Patau ou 13 para a trissomia do cromosoma 13

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Fisiopatologia

Genética

• Os cromossomas contêm material genético.
• Células humanas:
  • 46 cromossomas (23 pares de cromossomas, com 1 homólogo da mãe/ovo e pai/esperma cada)
  • Cromossoma 1-22: autossomas
  • Cromossoma 23: 2 cromossomas sexuais
    • Feminino: XX
    • Homem: XY
• Meiose:
  • A replicação do ADN é seguida pela divisão das células reprodutivas, na qual as células separam os cromossomas antes da reprodução (de 46 → 23 cromossomas).
  • As células normalmente diplóides (2 conjuntos de cromossomas) dividem-se em gâmetas (óvulos ou espermatozóides) e tornam-se haplóides (conjunto único de cromossomas).
• Durante a fertilização, forma-se um zigoto diplóide quando um óvulo haplóide e um espermatozóide haplóide se unem.

(1) Meiose I é a separação de cromatídeos irmãos replicados.

Imagem por Lecturio.

(2) Meiose II resulta na separação de cromatídeos irmãos, produzindo 4 células/gâmetas haplóides.

Imagem por Lecturio.

(3) A redução dos cromossomas é necessária para que, na fertilização, o zigoto seja diploide.

Imagem por Lecturio.

Não disjunção

• Mecanismo mais comum: 90% dos casos
• Na não disjunção:
  • Falha na separação adequada de 2 cromossomas homólogos ou dos cromatídeos irmãos
  • A célula diplóide (com um par de cromossomas) divide-se → um gâmeta acaba com 2 cromossomas enquanto a outra célula não tem nenhum (não viável)
  • A não disjunção resulta em aneuploidia, um estado de desequilíbrio cromossómico.
• Trissomia 13:
  • Todo ou uma região específica do cromossoma 13 está presente 3 vezes (ou tem 3 cópias).
  • Pode ocorrer quando:
    • O óvulo com um par de cromossomas 13 é fertilizado por uma célula haplóide normal (2 do óvulo e 1 do espermatozóide = 3).
    • O esperma com um par de cromossomas 13 fertiliza uma célula haplóide normal (2 do esperma e 1 do óvulo = 3).

Não disjunção:
Falha na separação adequada de 2 cromossomas homólogos ou dos cromatídeos irmãos durante a divisão celular.
A não disjunção resulta em aneuploidia, um estado de desequilíbrio cromossómico.

Imagem por Lecturio.

Diagrama que explica o mecanismo etiológico da não disjunção nas trissomias:
Um óvulo que carrega 2 cópias do mesmo cromossoma adquire outro quando fertilizado (resultando em 3 cópias).

Imagem por Lecturio.

Translocação Robertsoniana

• Encontrado em < 20% da trissomia do cromossoma 13
• Não está relacionado com a idade materna
• Atranslocação ocorre quando uma parte do cromossoma é ligada a outro cromossoma, ou é trocada com um segmento de outro cromossoma.
• Translocação robertsoniana que envolve o cromossoma 13:
  • Translocação que ocorre entre:
    • Cromossoma 13 e
    • Outro cromossoma acrocêntrico (cromossomas com braços muito pequenos e curtos) incluindo 14, 15, 21, e 22
  • Resulta em:
    • Perda dos seus braços curtos (sem efeito deletério, pois os braços curtos transportam genes redundantes)
    • Fusão dos seus braços longos → resultando num único cromossoma
  • O portador da translocação, embora fenotípicamente não afetado, está em risco de ter filhos com anormalidades genéticas:
    • O portador terá um gâmeta afetado carregando 2 cópias do cromossoma 13.
    • Quando o gâmeta afetado (com 2 cópias) é fertilizado ou fertiliza um gâmeta normal (com 1 cópia) → o zigoto terá 3 cópias.

Translocação Robertsoniana:
Os 2 braços longos de diferentes cromossomas acrocêntricos fundem-se, resultando na perda de braços curtos e na perda de 1 cromossoma.

Imagem por Lecturio.

Diagrama que explica o mecanismo etiológico da translocação Robertsoniana em trissomias.
A translocação para outro cromossoma irá possivelmente criar uma célula portadora de 3 cópias do cromossoma implicado.

Imagem por Lecturio.

Mosaicismo

• Nem todas as células são trissómicas.
• Algumas células têm as 2 cópias normais do cromossoma 13.
• Provém de um erro de não disjunção mitótica
• Sem relação com a idade materna
• A gravidade da doença depende do número e do tipo de células com trissomia.

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Apresentação Clínica

• Tríade clássica:
  • Micro/anoftalmia
  • Fenda labial e palatina
  • Polidactilia
• Em ≥ 50% dos indivíduos com trissomia 13, são observadas as seguintes características:
  • Holoprosencefalia com:
    • Desenvolvimento incompleto do cérebro frontal, dos nervos olfativos e óticos
    • Défice intelectual grave
    • Surdez
  • Craniofacial:
    • Defeitos do couro cabeludo (“aplasia cutis”)
    • Aurículas anormais
    • Microftalmia/anofltalmia
    • Coloboma
    • Testa inclinada (fissura ou fenda da íris, corpo ciliar ou coróide)
  • Pele e extremidades:
    • Hemangioma capilar
    • Prega palmar (“simian crease”)
    • Unhas estreitas e hiperconvexas
    • Polidactilia das mãos e pés
    • Calcanhar proeminente
  • Cardíaco (aproximadamente 80% dos doentes):
    • Comunicação interventricular (CIV)
    • Persistência do canal arterial (PCA)
    • Comunicação interauricular (CIA)
    • Dextroposição
  • Urogenital:
    • Criptorquidismo
    • Útero bicorno
• Outras características menos frequentes:
  • Hipo ou hipertonia
  • Hipoplasia cerebral
  • Ciclopsia
  • Micrognatia
  • Rins poliquísticos
  • Onfalocelo

Síndrome de Patau: criança de 37s + 2d do sexo masculino com síndrome de Patau demonstrando holoprosencefalia alobar com ciclopia.
A) As características faciais incluem uma testa inclinada com uma probóscide superior a uma única fissura palpebral central.
B) Grande plano das pálpebras fundidas e probóscide evidenciando uma única narina
C) Polidactilia (seis dígitos)
D) Visão posterior do cérebro mostrando giroses indistintas, fusão dos hemisférios e encefalocelo occipital
E) Transposição da aorta (A) e do tronco pulmonar hipoplásico (P)

Imagem: “Histogenesis of retinal dysplasia in trisomy 13” por Chan A, Lakshminrusimha S, Heffner R, Gonzalez-Fernandez F. License: CC BY 2.0

Características da trissomia 13: polidactilia, microftalmia, orelhas baixas e raiz nasal deprimida

Imagem: “Sacrococcygeal teratoma associated with trisomy 13” por Dorum BA, Köksal N, Özkan H, Karakaya S, Akgül AK. Licença: CC BY 3.0

Diagnóstico

Rastreio materno

• Teste combinado do 1.º trimestre na 11ª-14ª semana (+ idade materna):
  • Avaliação analítica materna:
    • ↓ β-hCG
    • ↓ Proteína-A plasmática associada à gravidez
  • Translucência nucal fetal (TNF):
    • Na ecografia: aumento da área hipoecóica no pescoço posterior do feto
    • Realizada entre 11 e 13 semanas de gestação
• Teste triplo do 2.º trimestre (triplo ecrã) entre a 15.ª e 20.ª semana: 𝛼-fetoprotein, β-hCG, estriol livre inalterado/norma
• Teste quádruplo do 2.º trimestre (quadrimestre ) entre a 15.ª e a 21.ª semana (idealmente até a 18.ª):
  • Melhor opção se a mãe se apresentar para a primeira consulta pré-natal e já estiver no 2.º trimestre
  • Evidenciando: estriol livre, 𝛼-fetoproteína, inibina A e β-hCG normal/inalterados
• Oteste integrado completo consiste em:
  • Combinação da proteína A plasmática associada à gravidez do 1.º trimestre e do teste quádruplo do 2.º trimestre de gravidez
  • Ecografia TNF
• Teste integrado ao sangue: teste integrado completo, sem ecografia para avaliar TNF
• Rastreio sequencial:
  • O rastreio do 1.º trimestre é realizado e a doente é informado dos resultados
  • Acima de um limite específico, é fornecido aconselhamento e são oferecidos testes de diagnóstico.
• Teste de ADN fetal sem células:
  • Procedimento não invasivo envolvendo o feto
  • Pode ser realizado a qualquer momento após as 10 semanas de gestação
  • O ADN fetal é isolado do sangue materno e avaliado para anomalias cromossómicas.
  • Podem ser mais precisos e específicos do que os testes de rastreio tradicionais
  • Também testa para o sexo do bebé

Tabela: Rastreio materno durante o 1.º e 2.º trimestres

1º trimestre2º trimestreTNProteína A plasmática associada à gravidezβ-hCGAFPEstriolβ-hCGInhibina ATrissomia 13Trissomia 18Trissomia 21

↑	↓↓	↓	Inalterado	Inalterado	Inalterado	Inalterado
↑↑	↓↓	↓↓	↓	↓↓	↓↓	Inalterado
↑↑	↓↓	↑	↓	↓	↑	↑

TN: translucência da nuca
β-hCG: gonadotrofina coriónica humana
AFP: 𝛼-fetoproteina

Testes de diagnóstico

• Testes de diagnóstico invasivos:
  • Indicados se:
    • Teste de rastreio positivo
    • Gravidez prévia com criança com trissomia
    • Translocação cromossómica ou aberração cromossómica conhecida nos pais
  • Os riscos incluem hemorragia, infeção, lesão fetal, e raramente, perda fetal.
  • Procedimentos:
    • Biópsia de vilosidades coriónicas: as amostras de placenta são testadas entre a 10.ª e a 13.ª semana.
    • Amniocentese: O líquido amniótico é testado entre a 15.ª e a 20.ª semana.
    • Amostras de sangue umbilical percutâneo: O sangue do cordão umbilical é testado entre a 18.ª e a 22.ª semana. Há um risco de 2% de perda fetal.
• A cariotipagem fetal é um teste de confirmação (pode ser feito pré ou pós-natal).

Um cariótipo que mostra a trissomia do 13.º cromossoma (seta vermelha)

Imagem: “Figure 2” por Luiza E. Dorfman, et al. Licença: CC BY 4.0

Tratamento e Prognóstico

Tratamento

• Plano para parto num centro especializado com um neonatologista
• Tratamento de suporte:
  • Intervenção depende do tipo de anomalias
  • Cuidados hospitalares
• Aconselhamento genético e estudos cromossómicos dos pais, especialmente se se planearem futuras gravidezes
• Recursos de apoio (por exemplo, Organização de Apoio à Trissomia)

Prognóstico

• 60% das gravidezes abortam espontaneamente no 2.º trimestre.
• A sobrevivência habitual é de 7 – 10 dias.
• 80% dos nados-vivos morrerão nos primeiros 3 meses.

Diagnóstico Diferencial

• Trissomia 18 ou Síndrome de Edwards: a presença de 3 cópias do 18.º cromossoma. Muitos achados clínicos da trissomia do cromossoma 18 sobrepõem-se aos da trissomia do cromossoma 13.
• Pseudotrissomia 13: distúrbio autossómico recessivo raro caracterizado por holoprosencefalia, anomalias faciais de linha média, polidactilia e anomalias cardíacas, incluindo defeitos atriais e ventriculares. O diagnóstico pré-natal é feito por ecografia Tal como a trissomia 13, a pseudotrissomia 13 tem um mau prognóstico.
• Síndrome de Meckel-Gruber: um distúrbio de desenvolvimento autossómico recessivo grave causado por múltiplas mutações genéticas. Existe uma grande variabilidade clínica e controvérsia em relação aos critérios mínimos de diagnóstico. A apresentação da síndrome de Meckel-Gruber pode incluir doença renal quística e malformações do SNC, mais comummente encefalocelo occipital e polidactilia. Também são observadas anomalias genitais e hipoplasia pulmonar (a causa comum de fatalidade).
• Síndrome de Bardet-Biedl: uma doença genética autossómica recessiva devido a mutações em vários genes. As manifestações clínicas incluem défice visual progressivo, polidactilia, obesidade do tronco, hipogonadismo, anormalidades renais e dificuldades de aprendizagem.
• Síndrome de Smith-Lemli-Opitz: um síndrome congénito causado por uma anomalia no metabolismo do colesterol resultante de um défice da enzima 7-dihidrocolesterol (7-DHC) redutase. A síndrome de Smith-Lemli-Opitz é caracterizada por restrição de crescimento, microcefalia, incapacidade intelectual moderada a grave e múltiplas malformações. As malformações incluem características faciais distintas, fenda palatina, defeitos cardíacos, genitália externa subdesenvolvida nos homens, polidactilia pós-axial, e sindactilia dos dedos dos pés. O espectro clínico é amplo; indivíduos com desenvolvimento normal e apenas pequenas malformações também foram descritos.

Referências

1. Cunningham, F., et al. (Eds.). (2018). Williams Obstetrics, 25e. McGraw-Hill.
2. Giersch, A. (2019). Congenital cytogenetic abnormalities. UpToDate. Retrieved March 23, 2021, from //www.uptodate.com/contents/congenital-cytogenetic-abnormalities.
3. Jones, K.L., et al. (2013). Smith’s Recognizable Patterns of Human Malformation. 7th edition. Elsevier Saunders.
4. McCarthy, J.J., Mendelsohn, B.A. (Eds.). (2016). Pregnancy. Precision Medicine: A Guide to Genomics in Clinical Practice. McGraw-Hill.
5. Genetic Testing Registry (GTR). Meckel Syndrome Type 1. //www.ncbi.nlm.nih.gov/gtr/conditions/C3714506/
6. Meeks, N., et al. (2018). Genetics & Dysmorphology. In William, H. Jr., et al. (Eds.). Current Diagnosis & Treatment: Pediatrics. 24th ed., McGraw-Hill Education. accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?aid=1153315258
7. Noriega, M.A., Siddik, A.B. (2021). Trisomy 13. StatPearls. Retrieved March 23, 2021, from //www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK559091/
8. Spagnoli, C., Kugathasan, U., Brittain, H., Boyd, S.G. (2015). Epileptic spasms and early-onset photosensitive epilepsy in Patau syndrome: An EEG study. Brain & development. 37(7),704–713. //doi.org/10.1016/j.braindev.2014.10.007
9. Genetic testing registry (GTR). Smith-Lemli-Opitz Syndrome. //www.ncbi.nlm.nih.gov/gtr/conditions/C0175694/

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